??? 骨組織病損治療常需要對植入物和手術工具進行定制設計，相關的技術審評仍然基于醫療器械質量管理體系[1]對風險的控制，關注設計開發各環節間的交叉銜接。
??一、臨床需求的工程轉化
??定制產品的個體化適配設計，帶來設計開發的諸多“不確定性”。故而須論證“定制式”設計的必需性，約束適用的病患，避免濫用所造成的風險不確定?[2]。一般會結合傳統標準化產品開展類似手術治療的既往經驗，該“必要性”的論證，將與定制產品手術后臨床確認內容相關聯。所總結的臨床需求應圍繞病患的預期運動功能、植入時限、恢復正常生活的程度、手術時限、手術條件、手術切除及矯治范圍，涵蓋院內并發癥及遠期失效風險。所用軟件及功能模塊中涉及手術規劃的，應獲得產品注冊證。
??（一）影像學信息
??骨組織定制設計依賴影像學數據的產生、處理，和解剖及結構模型的三維重建。技術審評關注影像設備及圖像處理軟件的參數要求。關注影像采集設備的管電流、管電壓、窗寬、窗位等，所設定的掃描層厚、層間距、三維及多平面重建算法，攝片的特定角度及體位，組織影像數據在矢狀面、冠狀面、水平面、任意角度斜位、曲面的重組，快速成型中的橫斷面分層[3]。
??影像數據處理過程關注對灰度、對比度等的調整，及圖像預處理、平滑去噪、圖像分割閾值范圍等參數的設定，確保無偏差地區分骨與其他組織。關注三維模型重建對圖像層距、像素值、灰度閾值、三維疊加運算方法的設定。關注主應力區（包括骨斷端內固定與近關節面區域）曲面構造設計、修正的過程與結果，尤其對病損部位功能重建至關重要的鏡像修復與點云數據補充?[4]。
??（二） 附著與固定
??軟組織固位孔與螺釘固定孔影響著假體負荷。軟組織固位孔恢復假體周圍肌肉、韌帶等合理解剖位置及力學功能、確保殘留軟組織覆蓋并消除體內死腔；固定孔考慮釘周圍骨量最大化及骨的應變限度。審評關注孔分布位置、數量、孔徑、孔間距、邊距，匹配內固定釘的螺紋參數與空間坐標，這些與骨結合區、解剖匹配區與主應力區及相應截骨矯形等手術規劃緊密關聯[5]，肌腱、韌帶解剖位置改變對假體主應力區有獨特的剪切、扭轉負荷。
??（三） 配套工具與手術規劃
??手術規劃所限定的影像數據獲取、產品設計定型、手術日三者間的時限，可減少病情變化對設計有效性的影響。審評關注截骨、骨填充、假體置入配套工具的病患解剖定位、測量標記和截骨區域測控組件的設計[6]，還關注模擬手術過程、驗證術中工具可用性和假體適配性的病患解剖結構三維重建模型。術前后運動態與運動功能評估量表，應明確評估內容與定制產品設計參數、圍手術期康復護理的關聯[7]。
??（四） 使用說明與設計規范
??每件定制式產品均應有獨特使用說明，明確使用邊界包括截骨位置與產品結構幾何尺寸。螺釘等殘存骨內固定物的空間位置應有精確描述圖（坐標系及坐標值）。為適應術中截骨及固定的可能變化，在一定尺寸梯度范圍內有多規格備件。
??一定解剖區域的產品應形成統一設計規范，明確該類定制產品設計的原則、步驟、輸入細節、接受準則及相應檢驗規則[8]，明確骨結合區骨小梁多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率，解剖匹配填充區網格結構單元三維點坐標[9]及主應力區幾何結構等關鍵共性參數[10]，及多孔結構清洗驗證、殘余應力后處理等檢測指標。
??（五）設計規范的盲態復驗
??醫師間背對背盲態設計交叉復驗，可調整細化設計規范，減少醫師因素造成的個體內差異。主刀醫師外的一名同資質醫師進行交叉設計，差異過大時引入第三名，直至差異局限于預定范圍。審評關注差異限度和交叉復驗時限的設定及揭盲結果，對交叉復驗結果的統計，迭代累積相近病患與產品，明確個體間設計差異度[11]，與后續臨床確認的相關性。滿足特定資質的醫師資源有限，若復驗者盲態來源于其它醫療機構，審評將關注復驗的多中心效應，更好地控制醫師造成的個體內差異。無論病患個體內差異，還是個體間差異，都是臨床確認基線風險分析的基礎。
??二、術前性能驗證
??每件產品須單獨驗證，關注每項測試的抽樣量，確保統計學可靠性。驗證包括有限元分析（FEA）、機械及生物力學測試、臨床影像信息對比與設計評價等。
??（一）有限元分析
??FEA是力學驗證的基礎，審評關注產品最大應力判定過程及結論，包括應力模型的受力點、載荷分布、約束等邊界條件、模型簡化方法、應力集中結果偏離限度及網格收斂性分析的接受限等，確保產品分析中應力風險大于所有可能的實際工況加載[12]，一般針對最大主應力、應變與位移設定指標。
??審評關注功能區劃分、骨填充區和骨結合區多孔結構力學性能參數、主應力區表面處理對材料力學性能的影響、軟組織力學參數的設定，這些關聯著FEA建模。模型參數至少包括單元數量、尺寸、材料屬性。
??審評關注網格劃分中對幾何自由邊和硬點的清理過程以判斷失真度，以及體單元網格對長寬比、偏斜度、角度、雅可比和邊界范圍的明確。產品與骨、產品組件間接觸區域、孔、角、螺紋等局部網格加密方式，網格收斂中應力變化限度也很重要[13]。多孔區與網格區的精細劃分，可借助實物樣件X射線CT探傷，辨識孔隙結構缺陷?[14]，保障模型仿真準確。模型修正與分析應明確動靜態力學加載工況，靜態明確載荷加載點與約束部位，動態明確步態等運動態載荷變化及施加點[15]。
??FEA報告應呈現分析結果的全部圖表，整體、組件和骨骼端應力/應變分布變化云圖、數值曲線等。
??（二）臺架試驗
??FEA結果均應經所定制產品動靜態力學實測驗證，應明確測試樣本量。審評關注既往經疲勞試驗驗證的FEA模型可涵蓋的最大主應力、應變、位移、邊界條件、應力/應變分布范圍[16]。若新設計突破此計算邊界，應觸發新疲勞試驗。
??生物力學測試應考慮用模擬骨按植入模型構建工裝，確保測試環境是仿真的力加載方式。骨小梁結構力學驗證，尤骨結合區的力學驗證及動物骨生長實驗，需建立該解剖部位通用動物模型[17]，與力學生物學結果的可接受限[18]。測試均需建立在對既往數據分析的基礎上，明確未進行新試驗的原因。
??（三）影像對比與設計評價
??臨床影像信息重復采集與對比，也能驗證產品性能的一部分。醫師對解剖學及產品預期作用進行評估，應限定評估量表，明確量化指標。審評將關注評估結果的統計分析。
??三、臨床確認
??針對患者影像數據獲取的正確性、臨床診斷與影像診斷的一致性、病理模型的細化程度與準確性、圖像分割重建、模型構建、手術規劃與工具的匹配性、植入物與病理模型的匹配性、鏡像擬合重建合理性、各功能區的劃分合理性等[19]進行的設計評價，本身屬于臨床確認的一部分。在術前完成解剖匹配性與功能適配性評估的基礎上，審評關注設計確認單內容與參數，尤其新病例設計調整結果的匯總統計。
??定制產品的個體間變異性大，設計確認基于既有類似病例所累積的傳統治療數據、仿真臺架模型及動物模型的力學性能評價，無法在上市前完成大規模臨床研究。臨床確認應有更靈活、更嚴謹并動態調整的研究方法，圍繞臨床預期用途延伸至上市后臨床研究。審評關注預先制定的長期臨床研究與統計分析計劃（包括數據統計步長/周期），以進行主動的、前瞻的、有計劃的上市后臨床研究。按照既定程序，企業依據前序產品評價指標的累積匯總優效趨勢，持續改進后續產品設計[20]。定制式產品注冊證備注常帶有其它上市后研究的要求，上市前臨床確認應符合附帶條件批準的法規和技術規章，并轉化為與所研發產品相關內容與參數，制定階段性臨床研究方案，設定期中分析節點及可接受的統計學要求。
??總體來講，骨組織病損治療用定制產品的設計開發，仍然以基本的質量管理體系為準繩，但在輸入、輸出、評審、驗證和確認環節呈現一定的交叉重疊，對其定制設計的審評關注點，如表1所概括[21]。然而本文的審評關注點并不等同于設計開發質量體系的內容，也并非技術審評的全部關注點。
表1? 骨組織病損植入器械定制設計的審評關注點
參考文獻：
【1】YY/T 0287-2017? 醫療器械? 質量管理體系? 用于法規的要求 [S]
【2】梁文清，鄭龍坡，蔡鄭東，等. 計算機輔助設計人工假體治療髖臼周圍腫瘤[J]. 中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（4）：585-588
【3】李慧武，朱振安，毛遠青，等. 快速成型技術在嚴重髖臼骨缺損翻修術中的應用[J]. 中華關節外科雜志，2015，9（6）：725-731
【4】陳春艷，鮑海宏，曹志強，等. 3D 打印技術在頜面部復雜骨折治療中的應用[J]. 解放軍醫藥雜志，2015，27（11）：10-12
【5】 歐飛，段世均，張金鴿，等. 顱頜面部畸形個體數字化修復技術的臨床應用[J]. 中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（22）：4032-4035
【6】黃宏，張弓，彭忠凱，等. 下頜骨個性化手術鈦板的設計與制造技術研究[J]. 口腔疾病防治，2016，24（7）：402-406
【7】羅翼，段宏，羅教明，等. 組配式半骨盆假體置換術中髖關節旋轉中心定位及臨床意義[J]. 四川大學學報（醫學版），2016，47（3）：365-370
【8】 Andre Luiz Jardini，Maria Aparecida Larosa，Rubens Maciel Filho，et al. Cranial reconstruction：3D biomodel and custom-built implant created using additive manufacturing[J]. J Cranio Maxill Surg，2014; 42：1877-1884
【9】Xu N，Wei F，Liu X，et al. Reconstruction of the Upper Cervical Spine Using a Personalized 3D?Printed Vertebral Body in an Adolescent With Ewing Sarcoma[J]. Spine （Phila Pa 1976），2016，41（1）：E50?E54. DOI：10.1097/BRS.0000000000001179.
【10】 郭衛，王毅飛，張熠丹，等. 3D打印組配式骨盆假體重建骨盆腫瘤切除后骨缺損[J]. 中華骨科雜志，2016，36（20）：1302-1311
【11】T. Ji，W. Guo，R.L. Yang，et al. Modular hemipelvic endoprosthesis reconstructioneExperience in 100 patients with mid-term follow-up results[J]. Eur J Surg Oncol （2012），http：//dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2012.10.002
【12】 賈娟，吳雙江，夏德林，等. 下頜角骨折堅強內固定生物力學的三維有限元法分析[J]. 海南醫學，2016，27（4）：577-580
【13】丁月峰，周培剛，費學東，等. 多種軟件和圖像聯合技術構建個體化顳下頜關節三維有限元模型的初步研究[J]. 口腔頜面外科雜志，2014，9（2）：108-112
【14】 E. Marina，S. Fusib，M. Pressacco，et al. Characterization of cellular solids in Ti6Al4V for orthopaedic implant applications：Trabecular titanium[J]. J Mech Behav Biomed，2010; 3：373-381
【15】 姬濤，郭衛，湯小東，等. 組配式人工半骨盆假體在步行周期載荷下的有限元分析[J]. 北京大學學報（醫學版），2010，42（2）：192-196
【16】Sváek P，Louda P，Kozel K，et al. On numerical simulation of three-dimensional flow problems by finite element and finite volume techniques[J]. J Comput Appl Math，2014，270 （11）：451-461
【17】 Peter Thomsen，Johan Malmstro¨m，Lena Emanuelsson，et al. Electron Beam-Melted，Free-Form-Fabricated Titanium Alloy Implants：Material Surface Characterization and Early Bone Response in Rabbits[J]. J Biomed Mater Res B，2008，11：35-44. DOI：10.1002/jbm.b.31250
【18】Nicky Bertollo，Ruy Da Assuncao，Nicholas J. Hancock，et al. Influence of Electron Beam Melting Manufactured Implants on Ingrowth and Shear Strength in an Ovine Model[J]. J Arthroplasty，2012; 27（8）：1429-1436
【19】張秀娟，王冬梅，孫健，等. 個性化下頜鈦支架植入體的設計與生物力學評價[J]. 上海交通大學學報，2005，39（7）：1167-1171
【20】梁海杰，郭衛，張熠丹，等. 3D 打印半骨盆假體重建骨盆 II 區或 II＋III 區腫瘤切除后骨缺損的回顧性病例對照研究[J]. 中國骨與關節雜志，2017，6（5）：326-333
【21】閔理,孫偉,楊毅等.定制式3D打印骨盆腫瘤假體設計與臨床應用專家共識[J].中華骨與關節外科雜志,2022,15(07):491-500.