京藥監發〔2021〕117號
各藥品上市許可持有人、藥品生產企業，各分局，各相關直屬事業單位：
根據《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規定，現就我市藥品上市后變更管理有關工作要求通知如下：
一、藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）是藥品上市后變更管理的責任主體。持有人應當按照有關要求建立藥品上市后變更控制體系，在符合藥品生產質量管理規范（GMP）、國際人用藥注冊協調組織（ICH）相關指導原則等要求的基礎上，明確負責變更管理的相應機構人員、工作程序；選取合適的相應變更管理工具和風險評估工具；制定內部變更分類原則、變更事項清單；按照相關規定對相應變更進行充分的研究、評估和必要的驗證，并進行充分風險評估，實現藥品全生命周期管理。
二、持有人應根據法律法規要求和變更對藥品安全性、有效性和質量可控性可能產生影響的風險程度，確定變更類別，按照有關規定經批準、備案后實施或報告。藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。
三、北京市藥品監督管理局（以下簡稱“市藥監局”）鼓勵持有人開展藥品上市后研究。持有人經充分研究、評估和必要的驗證后，確定為備案類變更的，應向市藥監局提出申請。其中，屬于“藥品生產場地”變更的，向市藥監局提出變更《藥品生產許可證》申請并提交相關資料（具體程序和要求見附件）。屬于其他類別變更的，通過“國家藥品監督管理局藥品業務應用”系統，按照《國家藥監局關于藥品注冊網上申報的公告》（2020年第145號）有關要求進行備案。同一品種多個備案類變更事項可合并辦理。
四、持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上，仍無法確定變更管理類別的，可在完成相應研究后，向市藥監局申請溝通；持有人需要降低技術指導原則中明確的變更管理類別或降低持有人變更清單中的變更管理類別的，持有人應當在充分研究、評估和必要驗證的基礎上向市藥監局申請溝通。鼓勵持有人對各類別變更進行溝通。
五、持有人應嚴格按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關技術要求組織開展研究，按照有關規定經批準、備案后實施或報告，并嚴格按照藥品生產質量管理規范（GMP）要求組織生產。同時，持有人應強化藥品全生命周期管理，落實藥物警戒有關要求，保證變更后的上市產品安全、有效、質量持續可控。
六、市藥監局將按照藥品監管的有關規定加強對藥品上市后變更的監督管理。對于審批類變更，嚴把技術標準，依法許可審批；對于備案類變更，重點對涉及技術類變更且備案前未進行溝通的、降低變更管理類別的以及其他市藥監局認定需要的情況開展備案后現場檢查；對于報告類變更，結合日常監督計劃強化檢查。
七、備案后現場檢查將重點檢查持有人變更備案分類的準確性情況以及按照相應技術指導原則開展的研究情況。
八、藥品批準證明文件相應管理信息名稱的變更備案、藥品說明書和標簽備案等不涉及技術研究的，可不實施備案后現場檢查。持有人在變更備案之前，已就相應變更情形與市藥監局溝通并經過現場檢查的，備案后可不重復實施現場檢查。上述變更情形的執行情況納入日常監管。
九、市藥監局發現有證據證明可能存在安全隱患的，按照《藥品管理法》第九十九條第三款處理；發現持有人未經批準在藥品生產過程中進行重大變更、未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案或報告的，按照《藥品管理法》第一百二十四條、第一百二十七條移交有關部門查處。
十、市藥監局經對備案后資料審查或現場檢查發現持有人已實施的備案或報告類變更的研究和驗證結果不足以證明該變更科學、合理、風險可控，或者變更管理類別分類不當的，應當要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，同時對已生產上市的藥品開展風險評估，采取相應風險控制措施。
十一、市藥監局將企業變更管理情況納入日常監督檢查。主要檢查持有人主體責任落實情況、上市后變更控制體系建立情況，變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求等制訂情況以及持有人變更分類的準確性情況和按照相應技術指導原則開展的研究情況。現場檢查發現持有人有其他違法行為的，按照有關法律法規進行查處。
十二、本通知自發布之日起實施，國家法律、法規、規章和政策文件另有規定的，從其規定。
附件：境內持有人藥品生產場地變更程序和要求
北京市藥品監督管理局
2021年4月29日? ? ? ?
附件
境內持有人藥品生產場地變更程序和要求
藥品生產場地包括持有人自有的生產場地和委托生產企業相應的生產場地。依據《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，境內持有人藥品生產場地變更按以下程序和要求辦理。
一、藥品生產場地變更的情形
境內持有人或藥品生產企業的以下情形屬于藥品生產場地變更：
（一）藥品變更或新增生產地址；
（二）同一生產地址內，藥品新增生產車間或生產線；
（三）同一生產地址內，藥品現有生產車間或生產線的改擴建；
（四）藥品變更生產企業，包括變更受托生產企業、增加受托生產企業，以及由自行生產變更為委托生產或由委托生產變更為自行生產的情形。
二、變更管理類別的確定
境內持有人變更藥品生產場地，應按《藥品生產監督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關規定和技術指導原則，開展變更前后藥品質量對比研究，對生產場地變更進行評估，確定變更管理類別。無法確定管理類別的，可向我局申請藥品上市后變更管理溝通。
三、中等變更類別藥品生產場地變更程序和要求
境內持有人經藥品生產場地變更前后質量對比研究后自行評估或經申請我局溝通，確定為中等變更類別藥品生產場地變更的，按以下程序和要求辦理。
（一）境內持有人在完成研究、評估和驗證后，分別按照《藥品生產許可證》變更和藥品生產場地變更申報資料要求整理資料，按我局《藥品生產許可證》許可事項變更申請程序提交申報資料。申報資料應符合《藥品生產監督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關規定、技術指導原則和申報資料要求。
（二）我局受理境內持有人的申報資料后，將按照《藥品生產監督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及藥品上市后變更有關規定和技術原則，組織對持有人申報資料和相應的變更事項進行技術審評和現場檢查，對高風險品種、特殊劑型、質量研究真實性存疑品種或疑有生產質量管理風險品種等，在現場檢查時可對持有人變更研制樣品實施抽樣檢驗。我局自受理境內持有人變更申請之日起15個工作日內作出是否準予變更的決定。其中技術審評、現場檢查、樣品檢驗和企業整改等所需時間不計入期限。
（三）經技術審評和現場檢查等，對符合要求的，我局對境內持有人申報的《藥品生產許可證》相關信息予以變更，并在國家藥監局“藥品業務應用系統”中對持有人藥品注冊批準證明文件有關變更信息進行更新，國家藥監局網站將同時公開持有人品種生產場地變更相關信息；對不符合要求的，不予以批準持有人申報的《藥品生產許可證》變更申請，有關藥品生產場地的變更信息將不予以更新；對屬于重大變更情形的，境內持有人應在《藥品生產許可證》變更獲得批準后，向國家藥監局藥審中心提出藥品生產場地變更的補充申請。
四、重大變更類別藥品生產場地變更程序和要求
境內持有人自評估或經我局溝通，屬于重大變更類別藥品生產場地變更，境內持有人應在《藥品生產許可證》變更獲得批準后，向國家藥監局藥審中心提出藥品生產場地變更的補充申請。補充申請獲得批準后，除涉及藥品安全性變更外，境內持有人應在補充申請申報時承諾實施時間內組織實施。其中需開展藥品注冊補充申請相關現場核查和藥品生產質量管理規藥品生產質量管理規范（GMP）符合性檢查的，按照《藥品生產監督管理辦法》第五十二條執行。
五、有關藥品生產場地變更其他事項的說明
（一）境內持有人增加或變更受托生產企業的，還應符合《國家藥監局關于實施新修訂〈藥品生產監督管理辦法〉有關事項的公告》（國家藥監局公告2020年第47號）要求。
（二）境內持有人已通過我局生產場地變更的原料藥，還應及時在國家藥監局藥審中心原輔包登記平臺更新其生產場地的變更信息。
（三）境內持有人變更生產場地關聯原輔包供應商、批量和生產設備等其他變更的，在完成充分研究、評估和必要驗證后，整合相關變更研究資料，屬中等變更情形的可與藥品生產場地變更一并申請辦理。
（四）藥品說明書和標簽涉及生產場地等變更的相關內容，境內持有人應在獲得變更批準后修改相應的變更內容。有關說明書修改日期，屬于中等變更的，其修改日期為《藥品生產許可證》變更批準日期；屬于重大變更的，其修改日期為國家藥監局藥品審評中心批準日期。